耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌血症：最佳药物治疗方案？
来源：血流感染细菌监测BRICS
编译：朱云颖／审核：陈云波
摘 要
在过去的几年中，有文献报道联合抗菌疗法的效用，特别是在治疗难治性MRSA菌血症方面。
最近临床面临这样难题：哪种方案可能更有效，哪种方案可能有潜在的危害，以及哪类患者可以从更积极的治疗方案中获益。
此外，在MRSA菌血症联合治疗的同时，应注意抗菌治疗不需要在整个治疗过程中保持一致，包括感染的早期强化阶段（使用联合治疗），随后是巩固阶段（使用单一治疗）。
MRSA菌血症的标准治疗（SOC）：是否还有改进的空间？
在评估MRSA菌血症的联合治疗方案与SOC单药治疗方案（万古霉素或达托霉素）时，首先要考虑的是临床效果。因为如果SOC成效稳健，患者结局不断改善，则临床中对替代方案的需求将会降低。
然而，对于严重的MRSA感染（如菌血症和心内膜炎），情况并非如此。
万古霉素从1970年代（MRSA是一种散发性的病原体）到1980年代（MRSA成为常见的医院感染相关病原体），再直到2000年左右（MRSA成为社区相关病原体），一直是MRSA治疗的基石。
既往文献曾指出，这种疗法对MRSA菌血症有局限性：
抗生素药敏试验结果与万古霉素临床成功率之间的不一致性；
金黄色葡萄球菌万古霉素耐药性在传统细菌培养基中极为罕见，但临床中存在万古霉素治疗失败，包括持续性菌血症的案例非常普遍。
总体而言，金黄色葡萄球菌菌血症和MRSA患者死亡率一直保持稳定。
MRSA菌血症的联合治疗
万古霉素+β-内酰胺类抗生素
万古霉素与β-内酰胺类抗生素联合治疗MRSA菌血症是基于存在所谓的“跷跷式效应”，即在一些对万古霉素中敏的金黄色葡萄球菌（VISA）菌株中观察到的万古霉素和β-内酰胺敏感性的反向关系。
跷跷板效应的机制可能在于伴侣蛋白PrsA改变了PBP2A的成熟。
实验模型验证了万古霉素与不同β-内酰胺抗生素在万古霉素敏感MRSA中的协同作用。
Truong等人研究发现，万古霉素与各种β-内酰胺联用可显著降低万古霉素敏感MRSA（MIC≤2mg /L）的临床治疗失败率。
Casapao等人的一项类似调查发现，联合治疗的患者在临床失败方面没有显著差异，但菌血症的中位持续时间较短。
在CAMERA-1随机对照试验中，观察到氟氯西林+万古霉素治疗患者相对于单用万古霉素患者菌血症的平均持续时间减少1天（P=0.06）。
达托霉素+抗葡萄球菌β-内酰胺类抗生素
达托霉素与β-内酰胺类药物协同作用的机制已经建立。
达托霉素作为一种功能性的阳离子肽，可粘附到带负电荷的细胞细菌表面。
在MRSA中，β-内酰胺通过诱导更多带负电荷的细胞，从而增强达托霉素与细胞膜的结合，进而产生有效的杀菌协同作用。
然而，选择β-内酰胺类如美罗培南可能不会增加达托霉素与细菌的结合，而是局部增强分裂体特异性结合，即达托霉素发挥其最有效的作用场所。
此外，β-内酰胺对特定PBPs（如PBP1）的抑制可能会提供额外的协同机制并阻止耐药性的发展。
重要的是，相应的达托霉素+β-内酰胺治疗的体内动物模型表明，可提高靶组织中MRSA清除率。
在一个持续MRSA菌血症的小型病例研究中，Dhand等人描述了7例达托霉素联合抗葡萄球菌β-内酰胺（主要是萘夫西林）导致快速清除的病例，包括达托霉素耐药MRSA的病例。
这种协同效应与增强的达托霉素结合和杀菌有关。
Jorgensen等人开展了一项大型（n=229）回顾性队列研究，通过对接受达托霉素单独治疗和达托霉素联合β-内酰胺治疗至少72小时并在培养后5天内开始治疗的MRSA菌血症患者进行评估，同样证实协同作用。
β-内酰胺种类多样，包括头孢吡肟、头孢唑林、头孢洛林、头孢曲松、美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦、厄他培南、氨苄西林-舒巴坦；双重治疗队列中发生临床失败的几率显著降低（调整后OR=0.386）。
这项研究确定了在菌血症早期添加β-内酰胺类药物+达托霉素联合使用的潜在益处。
达托霉素+头孢洛林
上述 MRSA β-内酰胺研究的一个重要限制是，虽然与 SOC 药物具有协同作用，但研究中的β-内酰胺不具有直接的 MRSA 杀菌活性。
相比之下，头孢洛林通过与 PBP2A 结合并抑制肽聚糖转肽作用而对 MRSA 具有杀菌活性，但它未被 FDA 批准用于菌血症。
与其他β-内酰胺类药物一样，头孢洛林可增强达托霉素细胞膜结合。
在病例研究中，将头孢洛林联合达托霉素以治疗达托霉素耐药 MRSA 的患者，结果显示不仅清除了持续性菌血症，而且还使 MRSA 恢复到了达托霉素敏感表型。
这种联合疗法的后续病例也证明了类似的疗效。
一项由三家机构进行的大型回顾性配对队列研究，比较了用 SOC 治疗和用达托霉素+头孢洛林治疗的 MRSA 菌血症患者，许多联合用药患者本质上是高风险的，因为联合用药是用于挽救作用，但尽管如此，达托霉素+头孢洛林可清除持续性MRSA菌血症，并在30天死亡率上优于SOC方案（8.3% vs.14.2%）。
图1 来自McCreary等人的数据比较接受不同方案治疗患者的30天死亡率
达托霉素+磷霉素
磷霉素抑制肽聚糖前体 UDP N-乙酰胞壁酸（UDP N-acetylmuramic acid）的形成，这是肽聚糖合成的早期步骤，有可能与达托霉素产生双重协同作用。
体外结果证实了协同作用的存在，并且这种组合已被证明可以减缓对达托霉素的耐药发展。
感染性心内膜炎和骨髓炎的动物模型中也显示出有效的细菌杀灭作用。
在三例左侧葡萄球菌心内膜炎患者中，达托霉素联合磷霉素获得了临床成功，因此还设计了一项针对 MRSA 菌血症的随机对照临床试验。
该试验比较了达托霉素+磷霉素（静脉注射 10 mg/kg/d和静脉注射 2g q6h）与达托霉素 10 mg/kg单药疗法。联合疗法的初步结果似乎很有希望——联合疗法治愈率为 54%，而单药疗法治愈率为 42%（相对风险1.29 [95% 置信区间，0.93–1.8]；P=0.135）；并且，联合疗法在第 7 天时菌血症清除率更高。但同样，有复杂菌血症的患者很少；只有 12% 的患者确诊为心内膜炎，而45%的患者有导管相关性菌血症。
此外，联合治疗组中有更多患者出现治疗限制的不良事件 (P=0.018)，因此安全性似乎单药治疗更佳。
尽管在包括美国在内的几个国家还没有静脉注射磷霉素，但这种联合疗法有望用于未来的评估和考虑。
聚焦“CAMERA-2”
作为MRSA 联合疗法最雄心勃勃的研究设计，CAMERA-2 在有轻度青霉素过敏史的患者中比较了 SOC 单一疗法与 SOC 药物+氟氯西林/氯唑西林或头孢唑林的联合疗法。
虽然该方案允许使用达托霉素或万古霉素，但试验中有 348/352（99%）名患者接受了万古霉素，这实质上是一项万古霉素+β-内酰胺与万古霉素的研究。
与CAMERA-1类似，作者发现添加β-内酰胺可缩短菌血症持续时间，但在联合治疗组中发现严重的急性肾损伤（AKI），因此在数据安全监测委员会的建议下终止研究。
总体而言，该研究表明在万古霉素中添加β-内酰胺没有任何益处，AKI 抵消了菌血症持续时间的缩短。
因此，虽然数值很大，但CAMERA-2的阴性结果不能扩展到所有 MRSA 联合治疗。
首先，CAMERA-2 研究表明，在标准万古霉素单药治疗组 42 天时的全因死亡率为 11%，约为文献中普遍接受的 20-25% 的一半。
这可能是因为研究中只有4.3%的患者确诊为心内膜炎，而 38% 的患者有皮肤或静脉源性菌血症，这是一个低风险群体，不需要联合治疗。
无论如何，如此低的死亡率并不能反映真是实践的临床环境，并且几乎没有任何替代比较的改进空间。
其次，随着 CAMERA-2 研究方案开发以来出现的数据表明，万古霉素+哌拉西林/他唑巴坦存在 AKI 风险，这些结果证实了万古霉素+一些青霉素的肾毒性。
重要的是，在 27 名患者中，万古霉素+头孢唑林（一种与抗葡萄球菌青霉素相比具有更好安全性的 β-内酰胺类）仅发现 1 名患者发生 AKI。
其他万古霉素联合头孢菌素（包括头孢唑林）的临床研究表明，联合疗法临床反应改善，肾毒性潜力低，但这些研究受到回顾性设计、样本量小和肾毒性评估欠佳的限制。
图2 CAMERA-2结果显示，与抗葡萄球菌青霉素相比，万古霉素与头孢唑林联合使用时肾毒性显著降低。
患者分层在治疗选择中的作用
金黄色葡萄球菌菌血症临床试验的一贯局限性是“一刀切”的方法，即无论结果风险如何，所有患者都以相同方案治疗。
金黄色葡萄球菌菌血症试验入组患者包括来自皮肤和软组织感染、导管来源以及血管内来源的菌血症患者。
尽管这些可能在随机分组中平均分配，但很难辨别优劣疗法，因为它不适用于高风险血管内源患者。
图 3 突出了所讨论的前瞻性和回顾性联合研究中血管内/心内膜炎患者比例低的局限性。联合治疗的回顾性分析存在显著偏倚，因为临床医生经常对高危患者的 MRSA 菌血症采用联合抗生素治疗。
因此，无论最终匹配多么严格，回顾性比较这些结果都不太可能提供无偏倚的评估。
因此，需要根据临床特征对患者进行分层，并可能在这些高危患者中应用新方法，但如何进行分层仍存在问题。
通过对感染严重程度、感染源（例如血管内与非血管内）和合并症的临床判断，一些生物标志物显示出应用前景。
在Geriak等人的随机试验研究中，随机接受达托霉素+头孢洛林治疗的患者无死亡，但有6名接受SOC方案的患者死亡。
在这 6 名患者中，有 5 名患者入院时的IL-10浓度> 5 pg/ml（IL-10 升高的阈值），而在 IL-10 升高的联合治疗组中没有患者出现死亡。
由血管内细菌负荷驱动的抗炎细胞因子IL-10是最近确定的宿主生物标志物，可增加金黄色葡萄球菌菌血症死亡风险。
最近的一项研究应用高分辨率蛋白质组学和代谢组学技术，并结合先进的计算方法，对入院时抽取的血液样本进行了研究，揭示了更广泛的生物标志物，这些生物标志物可能有助于金黄色葡萄球菌菌血症患者的早期死亡危险分层。
图3 MRSA联合治疗回顾性和前瞻性研究中患者的血管内/心内膜炎菌血症来源概述。
关于联合治疗持续时间的争论
MRSA 菌血症治疗指南推荐4-6周的抗生素治疗时，未能考虑患者个体和感染因素，包括宿主免疫功能和合并症。
有趣的是，肿瘤学家经常采用早期强化化疗方案，随后使用强度较低的维持化疗方案。
同样对感染的治疗，在发病72小时内尽早开始联合抗菌治疗很重要，最好是在24小时内开始，以防止持续性菌血症的并发症。
而在金黄色葡萄球菌菌血症的整个 4-6 周疗程内可能不需要联合治疗。
事实上，从失败单一疗法导致联合补救治疗，可能会导致更长的补救联合持续时间和更大的抗生素暴露总量。
相反，我们提倡预先强化治疗，并根据患者的反应缩小剩余治疗的范围。
图4提供了一种基于风险分层和适当降级和持续时间实施的早期联合治疗的概念方法。
在McCreary等人的研究中，只有55%的患者完成了达托霉素+头孢洛林的治疗，而其余患者则降级为达托霉素、头孢洛林或万古霉素单药治疗。
了解哪些患者适合以及何时降级为单一疗法是重要的抗菌药物管理干预措施。
在这方面，新的预测性生物标志物可能会起作用。Volk 等人最近的一项研究发现，β-内酰胺，包括对MRSA无效的β-内酰胺，在治疗的前7天刺激IL-1β并减少IL-10，从而改善患者对感染的先天免疫反应。未来的研究应该考虑使用这些生物标志物来确定联合治疗的最佳持续时间和基于个体患者的最佳降阶梯方法。
图4 MRSA菌血症的风险分层和抗生素治疗的概念决策途径。
总 结
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